Trong thời gian ở Pháp bà đã gia nhập Đảng Cộng sản Pháp, tham gia viết sách, viết báo, làm phim, nội dung vận động binh sĩ và nhân dân Pháp chống chiến tranh xâm lược Việt Nam. Bà được kết nạp vào Đảng Cộng sản Đông Dương (Đảng Nhân dân Cách mạng Việt Nam) năm 1959 (trước đó bà được sinh hoạt Đảng với tư cách đảng viên do Đảng Cộng sản Pháp giới thiệu về). Năm 1960, Dương Quỳnh Hoa tham gia sáng lập Mặt trận dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam dưới bí danh Thùy Dương, sau đó hoạt động trong nội thành. Sau sự kiện Tết Mậu Thân bà chạy vô "bưng" qua ngõ Ba Thu, Mõ Vẹt. Trong bưng, Bà gặp và kết hôn với giáo sư Huỳnh Văn Nghị[lower-alpha 1]. Trong thời gian ở bưng con trai bà Huỳnh Trung Sơn bị bệnh viêm màng não mà không có thuốc để chữa trị (có tài liệu cho biết bị nhiễm chất độc da cam) và mất vào lúc 8 tháng tuổi. Đây là một trong những sự kiện được cho là đau buồn nhất của đời bà [2]

Năm 1969, Dương Quỳnh Hoa tham gia sáng lập và giữ chức Bộ trưởng Bộ Y tế của Chính phủ Cách mạng Lâm thời Cộng hòa Miền Nam Việt Nam.

Sau sự kiện 30 tháng 4 năm 1975, Dương Quỳnh Hoa tiếp tục giữ chức bộ trưởng trong Chính phủ Cách mạng Lâm thời Cộng hòa Miền Nam Việt Nam cho đến khi chính phủ này chấm dứt hoạt động vào tháng 7 năm 1976. Bà được bầu là Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Hội Liên hiệp phụ nữ Việt Nam, đại biểu Quốc hội khóa VI, Ủy viên Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam, Thứ trưởng Bộ Y tế phụ trách phía Nam.

Bà thôi chức Thứ trưởng Bộ Y tế Chính phủ Thống nhất năm 1979 và trình bày nguyện vọng xin ra khỏi đảng [lower-alpha 2] với thủ tướng Phạm Văn Đồng do bất đồng chính sách cải tạo hợp tác hóa nông thôn ở Miền Nam Việt Nam[cần dẫn nguồn]. Sau khi rời nhiệm vụ trong chính phủ, bà vận động giới trí thức và y khoa Pháp, giúp đỡ thành lập Trung tâm Nhi khoa chuyên khám và chữa trị trẻ em miễn phí.